De lever-op-chip. Rechts uitvergroting minilever. (afb: Yaakov Nahmias)
Dierproeven zijn noodzakelijk, zo is het verhaal, om risico’s bij toepassing op/in mensen zo klein mogelijk te houden. Dan hebben we het vooral over kandidaat-medicijnen en -behandelingen. Probleem 1 is de ethische kant van dierproeven. Een ander groot probleem bij dierproeven is dat zeggingskracht daarvan voor de effecten op de mens niet altijd even groot zijn en daardoor is de hoop gevestigd op net echt, op systeempjes met menselijke (kweek)organen en -cellen, waarmee ‘natuurgetrouwer’ de effecten van stoffen en therapieën is vast te stellen: orgaan-op-chip. Israëlische onderzoekers denken zoiets gevonden te hebben met hun (kunst)lever-op-chip.
Onderzoekers van de Hebreeuwse universiteit van Jerazulem beschrijven in hun artikel in het wetenschappelijke tijdschrift PNAS een orgaan(=lever)-op-chip-systeem, dat uitgerust is met sensors voor glucose en lactaat, waardoor ze in staat zouden zijn minieme veranderingen in de koolhydraatstofwisseling in het kweekorgaantje vrijwel momentaan te meten (met een vertraging in de orde van seconden). De chip bevat een miniem stukje leverweefsel (minder dan een mm), nog een optoeletronische sensor voor zuurstof en de omstandigheden lijken op die zoals ‘normaal’ zijn voor de lever. Met deze opzet, zo stellen de onderzoekers, zijn mankementen aan de mitochondriën, de ‘krachtcentrales’ van de cel, te meten, die op een andere manier moeilijk meetbaar zijn.
“De koolstofstofwisseling, met onder meer glucose en aminozuren, is de belangrijkste bron voor energie en voor materialen in de cel. Het is de ruggengraat van het functioneren van de cel”, zegt onderzoeker Yaakov Nahmias. De Duitse wetenschapper Otto Warburg vond al in 1924 dat bij kankercelen de koolstofstofwisseling veranderde. Recenter onderzoek toonde aan dat die stofwisseling ook bij het ontstaan van stamcellen een rol speelt. “Die stofwisseling is erg gevoelig en schade door gif zal of direct of op den duur leiden tot veranderingen in het glucosemetabolisme.” Deze orgaan-op-chip-benadering heeft Nahmias in staat gesteld om vorig jaar op een nieuwe manier de giftigheid van acetylaminofenol (Tylenol, hier bekend als paracetamol) aan te tonen voor nieren en huid.
Lever-op-chip
In het nieuwe onderzoek gebruikten de wetenschappers een reeks microsensoren om subtiele veranderingen in de stofwisseling te kunnen meten als de ‘lever’ werd blootgesteld aan kandidaatgeneesmiddelen. Op zo’n manier zouden onderzoekers de oorzaken van de zogeheten idiosyncratische (betekent zoiets als ‘uitzonderlijke’) toxiciteit kunnen achterhalen, een van de belangrijkste problemen bij de ontwikkeling van medicijnen en de hoofdoorzaak voor het terugtrekken van medicijnen. Idiosyncratische giftigheid komt, zonder ogenschijnlijke oorzaak, voor bij 1 op de 100 000 mensen.
De onderzoekers beproefden de nieuwe chip-opzet op troglitazon (Rezulin, een middel tegen suikerziekte type 2 en een ontstekingsremmer). Dat middel werd in 2000 in de VS van de markt gehaald doordat het tot ernstige schade aan de lever van patiënten had geleid. Dat heeft fabrikant Pfizer een kleine € 700 mln gekost.
Proeven met de lever-op-chip laten zien dat troglitazon zelfs in hoeveelheden die als veilig werden beschouwd en waar in traditionele tests geen schade aan cellen werd gevonden, er een verstoring van de mitochondriale activiteit optreedt, waardoor de stofwisseling te veel gaat ‘leunen’ op de glucose. Dit betekent een verfijning van het testinstrumentarium, waarbij de invloed van gif op de mitochondriën kan worden aangetoond voordat er effecten op het weefsel of de cel aantoonbaar zijn.
Nahmias denkt dat die aanpak ook haalbaar is voor onderzoek naar hersenziektes als dementie en Parkinson, van stamcellen en van kanker. “In vergelijking met andere instrumenten zoals de Seahorse Flux Analyzer (een apparaat om problemen met de stofwisseling vast te stellen; as), hoeven onze sensoren niet geijkt te worden en onze cellen worden niet blootgesteld aan zuurstoftekort of aan vervallende chemische signalen als gevolg van niet-specifieke adsorptie.” De onderzoeker denkt dat het microfluïdisch systeem voor een breed onderzoeks- en diagnostisch terrein dienstig kan zijn.
Nahmias is ook maar meteen met zijn vinding in zaken gestapt samen met techonologieoverdrager Yissum van de Hebreeuwse universiteit.
Bron: Alpha Galileo