Boodschapper-RNA hangt vol met modificatoren

Eiwitproductie

Via boodschapper-RNA worden stukjes DNA in het ribosoom omgezet in eiwitten. (afb.: vib.be)

Of genen actief zijn of niet wordt onder meer geregeld door methylering. Onderzoekers denken dat ook boodschapper-RNA (de kopie van een gen aan de hand waarvan eiwitten worden aangemaakt in het ribosoom) ook gemethyleerd kunnen worden en die RNA-methylering zou veel effect hebben op ons functioneren en onze gezondheid. Ook andere kleine modificatoren zouden invloed hebben op het gedrag en het lot van b-RNA.
Boodschapper-RNA is niet alleen een kopie van een gen, maar er zijn ook stoffen aan dat molecuul geplakt als lampjes aan een kerstboom. De cel gebruikt die merkstoffen/modificatoren om aan te geven waar, wanneer en hoeveel van het desbetreffende eiwit moet worden aangemaakt, stelde RNA-bioloog Pedro Batista van het Amerikaanse kankerinstituut (NCI) onlangs op een congres van dat instituut. “Die modificaties kunnen effect hebben op de levensvatbaarheid van cellen, bepalen wanneer cellen delen, op het ontstaan van kanker en hersenziektes”, vult zijn collega Michael Kharas van het Sloan Kettering-kankercentrum aan.” Dit fenomeen vormt een nieuw aangrijpingspunt voor medicijnontwikkelaars. Kharas: “Er zijn zoveel ziektes waar dit fenomeen belangrijk kan zijn, waar nog niet eens naar gekeken wordt.”

Al in de jaren 70 werden die merkstoffen op RNA ontdekt, maar sedertdien leken ze in het vergeetboek terecht gekomen. In 2008 werd dat boek door een aantal onderzoekers weer uit de la gehaald, waaronder Chuan He van de universiteit van Chicago, Samie Jaffrey van de Cornelluniversiteit en Gideon Rechavi van de universiteit van Tel Aviv. De drie onderzoeksgroepen richtten zich op een merkstof die werd aangeduid met m6A: een methylpgroep die zich bindt aan de adenine-nucleotide van het RNA (vandaar die A).
De groep van He liet zien dat een welbekend enzym de methylgroep kan verwijderen. Dat betekent dat die daar niet voor niks zit. De groepen rond Jaffrey en Rechavi toonden aan dat de RNA-methylering een veel voorkomend verschijnsel is. Tot dan toe werd al wel vermoed dat boodschapper-RNA epigenetisch gemerkt was, maar was niet duidelijk hoe dat in elkaar stak. Van een zestal modificatoren (merkstoffen) van b-RNA is die van m6A het best bestudeerd. Als eiwitten (die lezers worden genoemd) zich er aan hechten, dan kan het lot van het b-RNA drastisch veranderen, schijnt het.
Zo zorgt m6A er voor in embryocellen dat die zich in het juiste celtype veranderen. In bloedcellen, daarentegen, houdt de methylgroep de celdifferentiëring juist tegen. In leukemie, bloedkanker, zorgt m6A er voor dat de bloedcellen in de stamcelachtige fase blijven steken.
In 2017 toonden de drie groepen onafhankelijk van elkaar aan dat het elimineren van het enzym dat de methylgroep op b-RNA plakt bij acute myeloïde leukemie leidt tot het afsterven van de kankercellen. Er zijn ten minste drie bedrijven die zich op de ontwikkeling van middelen richten om dat enzym te blokkeren.

Op dezelfde NCI-bijeenkomst waarop Batista en Kharas hun uitspraken deden maakte Tony Kouzarides van de universiteit van Cambridge (Eng) bekend een nieuwe b-RNA-modificatie gevonden te hebben met een bijbehorend enzym dat in verband te brengen zou zijn met leukemie. “Ik denk dat er veel meer verbanden met leukemie zijn.”

Hersens

M6A schijnt ook een belangrijke rol te spelen in de hersens. Met behulp van de lezereiwitten regelt de methylgroep de ontwikkeling van neuronen en zorgt er voor dat axonen (uitlopers van hersencellen) weer herstellen na beschadiging van zenuwweefsel. De modificator (de methylgroep dus) zou ook het geheugen verbeteren. Als bij muizen het lezereiwit wordt geblokkeerd voor m6A, dan kregen de diertjes geheugenproblemen. Die problemen waren over als het desbetreffende gen werd hersteld.
Enkele jaren geleden kreeg Shalini Oberdoerffer van het Amerikaanse kankerinstituut een idee. Mogelijk dat cellen ook gebruik maken van andere simpele merkstoffen, bijvoorbeeld een acetylgroep (azijnzuur zonder waterstof). Inderdaad bleken vele cytosine-nucleotiden geacetyleerd te zijn. Die groepen zouden de translatie (omzetting van RNA-code in eiwitten) stabiliseren en bevorderen en waarschijnlijk ook helpen b-RNA te combineren met de juiste transfer-RNA’s (zorgen ervoor dat het juiste aminozuur wordt ingebouwd). “We zullen, denk ik, leren dat de genetische code niet statisch is.”

RNA-epigentica, zoals deze tak van sport wordt genoemd, wordt niet door iedereen zo maar geaccepteerd. In 2016 vonden onderzoekers een nieuwe modificator m1A op meer dan 7000 plaatsen op b-RNA. Een jaar later vond een andere onderzoeksgroep dat dat er hooguit 15 konden zijn. Jaffrey: “Iedereen is daardoor een beetje wantrouwig met betrekking tot die modificaties. We moeten elkaar in de ogen kunnen zien. Het veld is nog jong.”

Bron: Science

Geef een reactie

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *

Deze website gebruikt Akismet om spam te verminderen. Bekijk hoe je reactie-gegevens worden verwerkt.